Institut für Neuropathologie  
       

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Arbeitsgruppe Prof. Dr. Uwe-Karsten Hanisch

Professor für Experimentelle Neurobiologie


Kontakt:

Prof. Dr. Uwe-Karsten Hanisch

Institut für Neuropathologie Universitätsmedizin Göttingen
Robert-Koch-Str. 40, 37099 Göttingen
Tel. +49 551 39-66520, Fax +49 551 39-10800
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Forschungsschwerpunkte und Projekte:

Schwerpunkte der Forschungsinteressen zielen auf die Rolle der Mikroglia im gesunden und erkrankten ZNS, insbesondere die Signale und Mechanismen, die ihre Aktivierung initiieren und kontrollieren, die Bedingungen und zellulären Wechselwirkungen, die ihre Aktivitäten beeinflussen, und die Konsequenzen, die aus ihren vielfältigen Funktionen erwachsen. Als residente Makrophagen unterstützen und schützen Mikroglia-Zellen die ZNS-Homöostase und Funktionsfähigkeit. Sie dienen aktiv einer Gewebeüberwachung und Synapsenkontrolle, sind aber vermutlich auch an Oligodendrogenese, Neurogenese und sogar an Funktionen wie Lernen und Verhalten beteiligt. Mikroglia sind Zellen, die der angeborenen Immunität zugeordnet werden. Vielfältigste Einflüsse kontrollieren ihre Aktivitätszustände und formen die Reaktionen auf Gefährdungen, wie sie sich aus Verletzungen, Zellschädigungen oder Konfrontation mit mikrobiellen Agenzien, bestimmten Zytokinen, Immunkomplexen oder Tumoren ergeben. Die tatsächlichen reaktiven Phänotypen und die Konsequenzen für das ZNS werden dabei von der Natur des aktivierenden Faktors und dem Situationskontext bestimmt, ähnlich wie man es bei Makrophagen außerhalb des ZNS beobachtet. Allerdings erfordern und diktieren die spezifischen ZNS-Bedingungen und insbesondere die Anfälligkeit neuronaler Verschaltungen entsprechend angepasstes Reaktionsverhalten. Angemessene Phänotypwahl ist ein Grunderfordernis, um jeglichen Störungen der Homöostase gewachsen zu sein, beispielsweise Infektionen erfolgreich abzuwenden oder Verletzungen zu begegnen. Exzessive akute oder chronische Mikroglia-Aktivierungen werden vom ZNS kaum toleriert. Unangepasste Reaktionen können Gewebeschäden verschlimmern, (neuro)degenerative Prozesse antreiben, zu metabolischen Störungen beitragen oder Tumoren helfen, Attacken des Immunsystems auzuweichen oder ihre Entwicklung noch befördern. Arbeiten dieser Gruppe widmen sich molekularen und zellulären Prinzipien, die verschiedene Mikroglia- Reaktionen instruieren und regulieren, einschließlich der Produktion immunregulatorischer und neuromodulatorischer Mediatoren, Expression von Rezeptoren und Liganden zur Zell- Zell- bzw. Zell-Matrix-Kommunikation oder der Fähigkeit zur Beseitigung endogenen und exogenen Materials. Mikroglia exprimieren eine enorme Vielfalt an Rezeptoren, von denen einige die Fähigkeit besitzen, sowohl Infektionen als auch Schädigungen zu erkennen. Toll- like receptors (TLRs) dienen dabei Reaktionen auf ganz unterschiedliche Gefahrensignale, die entweder mikrobieller oder endogener Herkunft sind, und die man unter den Begriffen pathogen- und damage/danger-associated molecuar patterns (auch PAMPs und DAMPs) zusammenfasst. Insbesondere TLR4, der prototypische Sensor Gram-negativer Infektionen, präsentiert sich mit einer beachtlichen Vielseitigkeit, was die Erkennung und Interpretation molekularer Faktoren angeht, die Mikroglia-Zellen über diverse Gefährdungen informieren. Analysen seiner funktionellen Organisation zeigen, wie solch ein Rezeptorkomplex als Entscheidungsträger bei der Auswahl mikroglialer Reaktionen fungiert. Forschungsansätze stützen sich dafür auf molekulare, zelluläre und in vivo-Experimente. Das Ziel ist, Beiträge dieser faszinierenden Zellen bei der Bewahrung der strukturellen und funktionellen Integrität des ZNS zu entschlüsslen, aber andererseits auch zu verstehen, wie mikrogliales Versagen an deren Störung beteiligt ist.

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fig.2
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Microgliale Zellen in Kultur und Gewebe sowie ein Schema zum mikroglialen Aktvierungsprozess. Links oben: Maus-Mikroglia wurde mit einem Lektin angefärbt, das mit einem grünen Fluoreszenzfarbstoff konjugiert ist und charakteristische Oberflächenkohlenhydrate bindet. Aufgenommes Myelin ist durch Kopplung an einen roten Fluoreszenzfarbstoff dargestellt. Mikroglia kann als Phagozyt Myelin-Bruchstücke beseitigen. Links unten: Maus- Mikroglia im Hirngewebeschnitt wurde mittels Immunzytochemie und der Generierung eines braunen Farbstoffes dargestellt. Rechts: Das Schema illustriert einige entscheidende Stufen und Faktoren einer mikroglialen Reaktion. Üblicherweise sucht die Mikroglia in ihrem surveilance-Status unter aktiver Bewegung ihrer zarten Fortsätze ihre Umgebung ab. Bei Auftreten von Anzeichen gestörter Homöostase erfolgt ein Übergang zu anderen exekutiven Zuständen, vormals als Aktvierung bezeichnet. Der Übergang und nachfolgende Entfaltung reaktiver Phänotypen werden durch aktivierende Signale, aber auch durch die Aufhebung beruhigender Einflüsse kontrolliert. Mikroglia wählen reaktive Phänotypen entsprechend der Situation und können funktionelle Orientierungen während des Verlaufes ihrer Reaktion wechseln, um später wieder einen Status einzunehmen, der mehr oder minder dem vor der Aktivierung entspricht. Das Schema wurde in Anlehnung an Hanisch & Kettenmann (2007) modifiziert.

Für einen Überblick über das Forschungsgebiet:

  1. Hanisch UK, Johnson TV, Kipnis J (2008) Toll-like receptors: roles in neuroprotection? Trends Neurosci 31:176-182.
  2. Hanisch UK, Kettenmann H (2007) Microglia: active sensor and versatile effector cells in the normal and pathologic brain. Nat Neurosci 10: 1387-1393.
  3. Schwartz M, Butovsky O, Brück W, Hanisch UK (2006) Microglial phenotype: Is the commitment reversible? Trends Neurosci 29: 68-74.

Ausgewählte Publikationen (Göttinger Periode seit 2004):

  1. Kettenmann H, Hanisch UK, Noda M, Verkhratsky A, Physiology of microglia (2011), Physiol Rev 91:461-553.
  2. Regen T, van Rossum D, Scheffel J, Kastriti ME, Revelo NH, Prinz M, Brück W, Hanisch UK (2010) CD14 and TRIF govern distinct responsiveness and responses in mouse microglial TLR4 challenges by structural variants of LPS. Brain Behav Immun (doi:10.1016/j.bbi.2010.10.009, Oct 14, Epub ahead of print)
  3. van Neerven S, Nemes A, Imholz P, Regen T, Denecke B, Johann S, Beyer C, Hanisch UK, Mey J (2010) Inflammatory cytokine release of astrocytes in vitro is reduced by all-trans retinoic acid. J Neuroimmunol 229:169-179.
  4. Fitzner D, Schnaars M, van Rossum D, Krishnamoorthy G, Dibaj P, Bakhti, M, Regen T, Hanisch UK, Simons M (2011) Selective transfer of exosomes from oligodendro-cytes to microglia by macropinocytosis. J Cell Sci 124: 447-458.
  5. van Neerven S, Regen T, Wolf D, Nemes A, Johann S, Beyer C, Hanisch UK, Mey J (2010) Inflammatory chemokine release of astrocytes in vitro is reduced by all-trans retinoic acid. J Neurochem 114: 1511-1526.
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  12. Wüst S, Tischner D, John M, Tuckermann JP, Menzfeld C, Hanisch UK, van den Brandt J, Lühder F, Reichardt HM (2009) Therapeutic and adverse effects of anon-steroidal glucocorticoid receptor ligand in a mouse model of multiple sclerosis. PLoS One 4: e8202.
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  22. Herrmann I, Kellert M, Schmidt H, Mildner A, Hanisch UK, Brück W, Prinz M, Nau R (2006) Streptococcus pneumoniae infection aggravates experimental autoimmune ence-phalomyelitis via Toll-like receptor 2. Infect Immun 74: 4841-4848.
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Mitarbeiter der Gruppe:

Dr. Tommy Regen (MSc, PhD) Angela Borisch (Diplom-Biologin) Hana Janova (MSc), Elke Pralle, Susanne Kieke, Astrid Woltmann



Vormalige Mitarbeiter, Doktoranden, Master-, Bachelor- und Diplom-Studentinnen bzw. -studenten (Jahr des Abschlusses):

Jens Kopatz (BSc/Molecular Medicine 2008; MSc/Molecular Medicine 2009), Christiane Menzfeld (MSc/Biotechnology 2007, PhD/Neurosciences 2010) Tommy Regen (PhD/Neurosciences 2010), Stefanie Riesenberg (MSc/Molecular Medicine 2010), Denise van Rossum, Jörg Scheffel (Diploma thesis/Biochemistry 2006; PhD/Molecular Medicine 2010)



Forschungsförderung:

Research projects have been supported by the Hertie Foundation, The Program of Lower Saxony-Israel Joined Projects and the German Research Council (DFG), currently via the DFG Transregional Collaborative Research Centre SFB/TRR43 "The brain as a target of inflammatory processes", the DFG Research Unit 1336 (FOR1336) “From monocytes to brain macrophages–conditions influencing the fate of myeloid cells in the brain” and the DFG Research Group 942 (FOR 942) "Wnt signaling in development and tumor progression"