Institut für Neuropathologie  
       

 

Arbeitsgruppe Prof. Dr. Wolfgang Brück

1. Histopathologie der Multiplen Sklerose

Projektmitarbeiterinnen: Dr. Imke Metz, Dr. Sabine Pfeifenbring

Forschungsschwerpunkt ist die Histopathologie der Multiplen Sklerose und ihre Korrelation mit der Bildgebung, Klinik und dem Therapieansprechen. Hierzu führen wir eine internationale klinische Studie durch, bei der hirnbiopsierte Patienten, bei denen histologisch eine entzündlich-entmarkende Erkrankung festgestellt wurde, eingeschlossen werden. Histologisch können verschieden Subtypen der Multiplen Sklerose festgestellt werden, die eine unterschiedliche Immunpathogenese vermuten lassen. Ferner gibt es Sonderformen der MS wie z.B. die Neuromyelitis optica und die kindliche MS. Diese Subgruppen werden histopathologisch genauer charakterisiert. Ferner liegt ein Schwerpunkt auf den Auswirkungen der MS-Therapie auf die Histopathologie und dem individuellem Therapieansprechen der Patienten. Studien konzentrieren sich hier auf die Natalizumabtherapie sowie die Stammzelltransplantation.

Wichtigste Veröffentlichungen der letzten 3 Jahre:

  1. Lee DH, Metz I, Berthele A, Stadelmann C, Brück W, Linker RA, Gold R, Schroeder A; Supraspinal demyelinating lesions in neuromyelitis optica display a typical astrocyte pathology. Neuropathol Appl Neurobiol. 2010 Dec;36 (7):685-7.
  2. Dziedzic T, Metz I, Dallenga T, König FB, Müller S, Stadelmann C, Brück W; Wallerian degeneration: a major component of early axonal pathology in multiple sclerosis. Brain Pathol. 2010 Sep;20 (5):976-85.
  3. Lenhard T, Biller A, Mueller W, Metz I, Schönberger J, Wildemann B; Immune reconstitution inflammatory syndrome after withdrawal of natalizumab? Neurology. 2010 Aug 31;75(9):831-3.
  4. Kuhlmann T, Goldschmidt T, Antel J, Wegner C, König F, Metz I, Brück W; Gender differences in the histopathology of MS? J Neurol Sci 2009; 286(1-2):86-91. Huang YH, Zozulya AL, Weidenfeller C, Metz I, Brück D, Toyka KV, Brück w, Wiendl H; Specific central nervous system recruitment of HLA-G(+) regulatory T cells in multiple sclerosis; Ann Neurol 2009; 66(2):171-83
  5. Lucchinetti CF, Gavrilova RH, Metz I, Parisi JE, Scheithauer BW, Weigand S, Thomsen K, Mandrekar J, Altintas A, Erickson BJ, König F, Giannini C, Lassmann H, Linbo L, Pittock SJ, Brück W; Clinical and radiographic spectrum of pathologically confirmed tumefactive multiple sclerosis. Brain. 2008 Jul;131(Pt 7):1759-75.
  6. Metz I, Lucchinetti CF, Openshaw H, Garcia-Merino A, Lassmann H, Freedman MS, Azzarelli B, Kolar OJ, Atkins HL, Brück W; Autologous hematopoietic stem cell transplantation: the glass seems to be half full for aggressive, early forms of MS and half empty for advanced MS. Brain 2008, 131, e90.
  7. Kowarik M.C., Cepok S., Sellner J., Grummel V., Weber M.S., Korn T., Berthele A., Hemmer B. CXCL13 is the major determinant for B cell recruitment to the CSF during neuroinflammation. J Neuroinflammation, 2012 May 16
  8. König FB, Wildemann B, Nessler S, Zhou D, Hemmer B, Metz I, Hartung HP, Kieseier BC, Brück W.; Persistence of immunopathological and radiological traits in multiple sclerosis. Arch Neurol. 2008 Nov; 65 (11):1527-32.

Drittmittel: Heidenreich von Siebold-Stipendium (Dr. Metz) 11/09-11/11; Titel: Die Heterogenität der Multiplen Sklerose sowie Auswirkungen spezifischer Therapien.


Kontakt:

Dr. Imke Metz, Fachärztin für Neurologie und Neuropathologie
Tel: +49-551-3922702
Fax: +49-551-394475
email:


Weitere Projektmitarbeiter: Darius Häusler, Dipl. Biologe, Sven Müller, Bürokaufmann, Jasmin Reichl, MTA



2. Regenerative und neuroregenerative Veränderungen in der grauen Substanz bei MS

Projektmitarbeiterinnen: Dr. Dr. Christiane Wegner

Das Hauptinteresse in der AG Wegner gilt der Erforschung regenerativer und neurodegenerativer Veränderungen in der grauen Substanz bei Multipler Sklerose (MS). In neuropathologischen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass Patienten mit chronischer MS einen erheblichen Verlust an Synapsen sowie eine signifikante neuronale und gliale Degeneration im demyelinisierten Neokortex aufweisen (Wegner et al. 2006). Mittels funktioneller Magnetresonanztomographie konnte in einer vorhergehenden umfangreichen Patientenstudie eine vermehrte Aktivierung eines großen Netzwerks kortikaler und subkortikaler Areale bei MS nachgewiesen und mit klinischen Parametern korreliert werden. Dabei deuten diese Ergebnisse auf eine wesentliche Rolle funktioneller, möglicherweise auch regenerativer, Veränderungen in der grauen Substanz bei MS hin (Wegner et al. 2008). Untersuchungen zur Regeneration der Oligodendrozyten in Läsionen der weißen Substanz bei MS haben ergeben, dass die unzureichende Differenzierung oligodendroglialer Vorläuferzellen der entscheidende Faktor sein könnte, der zum Ausbleiben der Remyelinisierung chronischer MS Läsionen führt (Kuhlmann et al. 2008).

Einen weiteren wichtigen Schwerpunkt der wissenschaftlichen Arbeiten bilden Untersuchungen an Tiermodellen der MS. Hierbei werden die glialen und immunologischen Veränderungen erforscht, die zur Regeneration und Neurodegeneration beitragen. Im Rahmen dieser Tiermodelle wird auch die Wirkung immunmodulatorischer Substanzen untersucht. Im Mausmodell der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis konnten wir kürzlich zeigen, dass die immunmodulatorische Substanz Laquinimod die Migrationskapazität von T-Zellen behindert und zur Reduktion proinflammatorischer Zytokine wie Interleukin-17 führt (Wegner et al. 2010).

Ausgewählte Publikationen:

  1. Brück W, Wegner C. Insight into the mechanism of action of laquinimod. J Neurol Sci. 2011 Mar 21. [Epub ahead of print]
  2. Stadelmann C, Wegner C, Brück W. MS pathogenesis – inflammation and degeneration. Biochim Biophys Acta. (2011); 1812:275-82.
  3. Wegner C, Stadelmann C, Pförtner R, Raymond E, Feigelson S, Alon R, Timan B, Hayardeny L, Brück W. Laquinimod interferes with migratory capacity of T cells and reduces IL-17 levels, inflammatory demyelination and acute axonal damage in mice with experimental autoimmune encephalomyelitis. J Neuroimmunol (2010); 227:133-143.
  4. Wegner C, Stadelmann C. Grey matter pathology and multiple sclerosis. Curr Neurol Neurosci Rep (2009); 9: 399-404.
  5. Wegner C, Filippi M, Korteweg T, Beckmann C, Ciccarelli O, De Stefano N, Enzinger C, Fazekas F, Agosta F, Gass A, Hirsch J, Johansen-Berg H, Kappos L, Barkhof F, Polman C, Mancini L, Manfredonia F, Marino S, Miller DM, Montalban X, Palace J, Rocca M, Ropele S, Rovira A, Smith S, Thompson A, Thornton J, Yousry T, Matthews PM. Relating functional changes during hand movement to clinical parameters in patients with multiple sclerosis in a multi-centre fMRI study. Eur J Neurol (2008), 15:113-122.
  6. Kuhlmann K, Goldschmidt T, Antel J, Wegner C; König F, Metz I, Brück W. Gender differences in the histopathology of MS? J Neurol Sci (2009); 286: 86-91. (2008), 15:113-122.
  7. Kuhlmann T, Miron V, Cuo Q, Wegner C, Antel J, Brück W. Differentiation block of oligodendroglial progenitor cells as a cause for remyelination failure in chronic multiple sclerosis. Brain (2008); 131:1749-58.
  8. Stadelmann C, Albert M, Wegner C, Brück W. Cortical pathology in multiple sclerosis. Curr Opin Neurol (2008); 21:229-34.
  9. Wegner C, Esiri MM, Chance S, Palace J, Matthews PM. Neocortical neuronal, synaptic and glial loss in multiple sclerosis. Neurology (2006); 67: 960-7.
  10. Wegner C, Pathological differences in acute inflammatory demyelinating diseases of the central nervous system. Int MS J (2005); 12: 15-21.

Drittmittel: Die o.g. Projekte werden bzw. wurden von der Europäischen Kommission, der Universitätsmedizin Göttingen, Teva Pharmaceutical Industries Ltd. und der Novartis Pharma GmbH unterstützt..


Kontakt:

Dr. Dr. Christiane Wegner, Fachärztin für Neuropathologie
Tel: +49-551-3966617,
Fax: +49-551-3910800
email:


Weitere Projektmitarbeiterinnen: Dr. rer. nat. Nadine Kramann, Dipl.-Mol.Med. Martina Ott, Dipl.-Biol. Ramona Pförtner, Jasmin Reichl



3. Die Immunpathogenese der Multiplen Sklerose

Projektmitarbeiter: Dr. med. Andreas Junker

Wir untersuchen in unserer Arbeitsgruppe Vorgänge, die bei der Entwicklung der Multiplen Sklerose (MS) eine maßgebliche Rolle spielen. Die MS ist eine entzündliche Erkrankung, bei der das Immunsystem das zentrale Nervensystem angreift. Unser Ziel ist es, grundlegende Mechanismen, die zur Entwicklung und zum Fortschreiten dieser autoimmunen Erkrankung beitragen, aufzuklären. Unser Fokus liegt dabei auf der Erforschung von microRNAs (miRNAs) und ihrer Rolle in der Pathophysiologie dieser Erkrankung.

MiRNAs umfassen eine Gruppe von einigen hundert erst kürzlich entdeckten, kleinen, nicht kodierenden, regulatorischen RNA Molekülen, die einen fundamentalen Einfluss auf die Regulation der Genexpression von etwa der Hälfte aller menschlichen Gene haben.

Frühe Studien zeigten deren Rolle bei der Hämatopoese, bei der Immunantwort und bei entzündlichen Reaktionen. Sie binden insbesondere an das 3’UTR von mRNA Transkripten und unterdrücken so deren Translation. Veränderte Expressionslevel von miRNAs mit entscheidenden immunologischen Funktionen konnten in neuen Forschungsarbeiten bei MS-Patienten gefunden werden. Dabei zeigten sich die Spiegel von miRNAs in Zellen aus dem Blut von Patienten verändert, und aktive und inaktive Entzündungsherde im Gehirn von MS Patienten zeigten verschiedene miRNA Expressionsprofile. Die in entzündlichen MS Herden im Gehirn regulierten miRNAs kommen sowohl in Gliazellen des Gehirnes, als auch in Entzündungszellen aus den Herden vor.

Vor kurzem wurden Arbeiten veröffentlicht in denen berichtet wurde, dass bei Mäusen für die Aufrechterhaltung der Myelinscheide der regulatorische Einfluss von miRNAs benötigt wird. Die Abwesenheit von miRNAs führt hingegen sogar zu axonalem Schaden. Die miR-219 ist z.B. wichtig für die Differenzierung von Oligodendrozyten, den Myelin produzierenden Zellen.

Die miR-146 und die miR-155 sind in aktiven MS Läsionen überexprimiert und konnten auch in synovialen Fibroblasten und Synovialgewebe bei der rheumatoiden Arthritis gefunden werden. Beide werden durch proinflammatorische Stimuli wie IL1, TNF-? und „Toll-like-Receptors“ (TLRs) induziert. Von diesen miRNAs wesentlich beeinflusst werden beispielsweise die Signalübertragung über die TLRs oder die Immunzelldifferenzierung.

In unserer Arbeitsgruppe untersuchen wir die Beteiligung von miRNAs und ihre potentiell regulatorische Funktion bei der Pathogenese der Multiplen Sklerose. Laufende Projekte beinhalten die Charakterisierung und funktionelle Analyse von miRNAs bei entzündlichen Erkrankungen des Gehirns und die Beteiligung von miRNAs bei der Pathophysiologie der Multiple Sklerose.

Ausgewählte Publikationen:

  1. Pathophysiology of translational regulation by microRNAs in multiple sclerosis. Junker A. FEBS Lett. 2011 Mar 29. Epub ahead of print
  2. The emerging role of microRNAs in multiple sclerosis. Junker A, Hohlfeld R, Meinl E. Nat Rev Neurol. 2011 Jan;7(1):56-9. Epub 2010 Dec 14.
  3. Extracellular matrix in multiple sclerosis lesions: Fibrillar collagens, biglycan and decorin are upregulated and associated with infiltrating immune cells. Mohan H, Krumbholz M, Sharma R, Eisele S, Junker A, Sixt M, Newcombe J, Wekerle H, Hohlfeld R, Lassmann H, Meinl E. Brain Pathol. 2010 Sep;20(5):966-75. Epub 2010 Mar 25.
  4. MicroRNA profiling of multiple sclerosis lesions identifies modulators of the regulatory protein CD47. Junker A, Krumbholz M, Eisele S, Mohan H, Augstein F, Bittner R, Lassmann H, Wekerle H, Hohlfeld R, Meinl E. Brain. 2009 Dec;132(Pt 12):3342-52.
  5. Compartmentalization of inflammation in the CNS: a major mechanism driving progressive multiple sclerosis. Meinl E, Krumbholz M, Derfuss T, Junker A, Hohlfeld R. J Neurol Sci. 2008 Nov 15;274(1- 2):42-4.
  6. Multiple sclerosis: T-cell receptor expression in distinct brain regions. Junker A, Ivanidze J, Malotka J, Eiglmeier I, Lassmann H, Wekerle H, Meinl E, Hohlfeld R, Dornmair K. Brain. 2007 Nov;130(Pt 11):2789-99.
  7. CCL19 is constitutively expressed in the CNS, up-regulated in neuroinflammation, active and also inactive multiple sclerosis lesions. Krumbholz M, Theil D, Steinmeyer F, Cepok S, Hemmer B, Hofbauer M, Farina C, Derfuss T, Junker A, Arzberger T, Sinicina I, Hartle C, Newcombe J, Hohlfeld R, Meinl E. J Neuroimmunol. 2007 Oct;190(1-2):72-9.
  8. Axonal damage markers in the cerebrospinal fluid of patients with clinically isolated syndrome improve predicting conversion to definite multiple sclerosis. Brettschneider J, Petzold A, Junker A, Tumani H. Multiple sclerosis 2006; 12: 143-148

Kontakt:

Dr. Andreas Junker
Tel: +49-551-39 8469,
Fax: +49-551-39 8472
email:


Weitere Projektmitarbeiterinnen: Franziska Paap, Laura Redenbach, Uta Scheidt, Verena Schultz



4. Wallerian degeneration in the peripheral nervous system

Projektmitarbeiterin:Dr. Heike Siebert
Kooperationen:
Prof. Dr. Tanja Kuhlmann, Institut f. Neuropathologie, Westfälische Wilhelms-Universität Münster; Prof. Dr. Philipp Kahle, Hertie-Institut Universität Tübingen; Dr. Oliver Wirths, Abt. Psychiatrie, Universitätsmedizin Göttingen

Wallerian degeneration of peripheral nerves serves as an effective model for studying myelin phagocytosis by blood macrophages and microglia. Investigations on Wallerian degeneration are being conducted using of two different experimental models. To examine the relation between macrophages and demyelination in vivo we employ the model of sciatic nerve transection. During the past few years we observed that the chemokine receptor CCR2 and its ligand MCP-1 belong to the most meaningful factors for macrophage recruitment into damaged nervous tissue. In knockout mice for different cytokines we could show in vivo that TNF-alpha and the cell adhesion molecule ICAM-1 are important mediators for cell invasion.

With in vitro co-culture model using peripheral or central nervous tissue together with peritoneal macrophages we are considering pharmacological questions. Our recent findings refer to the role of transcription factors and to the proteasome during Wallerian degeneration.

Further we are investigating the peripheral nerves in animal models of neurodegenerative diseases as Parkinson or Alzheimer's Disease under the special aspect of axonal damage. All results were obtained by the use of different laboratory methods, most them via histology, immunohistochemistry, in situ hybridisation, western blotting, and RT-PCR.

Ausgewählte Publikationen:

  1. Siebert H, Kahle PJ, Kramer ML, Isik T, Schlüter OM, Schulz-Schaeffer WJ and Brück W (2010). Over-expression of alpha-synuclein in the nervous system enhances axonal degeneration after peripheral nerve lesion in a transgenic mouse strain. J Neurochem 114:1007-1018.
  2. Stoll G, Schroeter M, Jander S, Siebert H, Wollrath A, Kleinschnitz C and Brück W . (2004). Lesion-associated expression of transforming growth factor-beta-2 in the rat nervous system: evidence for down-regulating the phagocytic activity of microglia and macrophages. Brain Pathol 14: 51-58.
  3. Siebert H, Brück W (2003) The role of cytokines and adhesion molecules in axon degeneration after peripheral nerve axotomy: a study in different knockout mice Brain Res 960(1-2): 152-156
  4. Kuhlmann T, Wendling U, Nolte C, Zipp F, Maruschak B, Stadelmann C, Siebert H, Brück W (2002). Differential regulation of myelin phagocytosis by macrophages/microglia: involvement of target myelin, Fc receptors and activation by intravenous immunoglobulins. J Neurosci Res 67 (2): 185-190
  5. Kuhlmann T, Bitsch A, Stadelmann C, Siebert H, Brück W (2001). Macrophages are eliminated from the injured peripheral nerve via local apoptosis and circulation to regional lymph nodes and spleen. J Neurosci 21(10): 3401-3408
  6. Siebert H, Dippel N, Weber F, Mäder M, Wolfgang Brück W (2001). Matrix metalloproteinase expression and inhibition after sciatic nerve axotomy. J Neuropathol Exp Neurol, 60 (1): 85-93
  7. Siebert H, Sachse A, Kuziel WA, Maeda N, Brück W (2000). The chemokine receptor CCR2 is involved in macrophage recruitment to the injured peripheral nervous system. J Neuroimmunol 110: 177-185
  8. Liefner M, Siebert H, Sachse T; Michel U, Kollias G, Brück W (2000). The role of TNF-alpha during Wallerian degeneration. J Neuroimmunol 108 (1-2): 147-152

Kontakt:

Dr. Heike Siebert
Tel: +49-551-39 66617
Fax: +49-551-39 8472
email: