Institut für Neuropathologie  
       

-->Forschung-->AG Schulz-Schaeffer

Schwerpunkt Prion- und Demenzforschung PSE Koordinierungsstelle

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www.prionforschung.de

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für Einsender bei Verdacht auf Prionerkrankungen

Leiter: OA Priv.-Doz. Dr. med. Walter J. Schulz-Schaeffer

Förderung durch das Niedersächsische Ministerium für Wissenschaft und Kultur / VolkswagenStiftung

Übertragbare spongiforme Enzephalopathien

Angegliedert an den Lehrstuhl Neuropathologie ist die Koordinierungsstelle der TSE-Forschung in Niedersachsen mit dem grundlagenforschungsorientierten Schwerpunkt Prion- und Demenzforschung etabliert worden. Forschungsschwerpunkte sind:

A. Pathophysiologie der Erregeraufnahme und Erregerausbreitung bei TSE

Transmissible spongiforme Enzephalopathien sind neurodegenerative Erkrankungen bei Menschen und Tieren, die nach einer Jahre bis Jahrzehnte dauernden Inkubationszeit einen kurzen, fulminanten, immer mit dem Tod endenden klinischen Krankheitsverlauf zeigen. Scrapie, BSE (Bovine Spongiforme Enzephalopathie) und die Creutzfeldt-Jakob Krankheit verhalten sich dabei wie ein unkonventioneller Erreger: ein Zelloberflächenprotein (das Prionprotein) kann sich fehlfalten. Mit dieser Fehlfaltung gewinnt das Protein zwei krankheitsrelevante Eigenschaften: es aggregiert und entzieht sich dadurch dem körpereigenen Abbau und es kann das natürlich vorkommenden Prionprotein die Fehlfaltung aufzwingen und sich dadurch vermehren. Neben sporadischen und hereditären Formen können TSE erworben werden, also durch Einbringen des infektiösen Agens von außen in den Körper ausgelöst werden (z.B. durch den BSE-Erreger). Dabei können auch Artenbarrieren überwunden werden.

Um die Erregeraufnahme und –ausbreitung im Körper verstehen zu können, wurden spezielle Nachweisverfahren für Proteinaggregate entwickelt (1-3). Mit diesen ist es gelungen, den Weg der Ausbreitung nach Aufnahme im Magen-Darm Trakt zum Gehirn (4) und vom zentralen Nervensystem in Muskulatur (5) und Haut (6) entlang motorischer und sensorischer Nerven zu zeigen.

Durch unterschiedliche Prion-Typen können verschiedene klinische Krankheitsbilder ausgelöst werden (7). Wir konnten zeigen, dass diese Priontypen artenübergreifend existieren und über die Artengrenzen hinweg gleichartige Eigenschaften haben (8,9). Als nächstes sollen die zellulären Mechanismen der Ausbreitung untersucht werden.

B. Pathologische Proteinaggregation bei der Entwicklung neurodegenerativer Krankheiten

Etliche neurodegenerative Erkrankungen gehen mit Ablagerungen von Proteinen einher, die im zentralen Nervensystem vorkommen (neben CJD auch z.B. Morbus Alzheimer, Parkinson und Demenz mit Lewy-Körperchen). Dabei sind nicht alle Nervenzellen in gleicher Weise betroffen – sondern selektiv einzelne stärker als andere und dieses führt zu verschiedenen Krankheitsbildern. Der Zusammenhang zwischen Proteinaggregaten und der Neurodegeneration ist bislang wenig verstanden. Wir versuchen, deshalb einerseits Mechanismen der Proteinaggregation, z.B. des Prionproteins, besser zu verstehen (10) als auch verschiedene Formen von Proteinaggregaten und ihre topographische Verteilung zu erkennen und Krankheitsbildern zuordnen zu können. Auch hierbei helfen uns Weiterentwicklungen im Protein-aggregatenachweis (11).

Die Parkinson-Krankheit und die Demenz mit Lewy-Körperchen geht mit ?-Synukleinablagerungen in Form von Lewy-Körperchen einher, ohne dass diese die Neurodegeneration erklären können. Wir konnten nun zeigen, dass bislang unerkannte ?-Synukleinaggregate in den Präsynapsen zu einer Degeneration von postsynaptischen Dendritenköpfen führen und damit eine Erklärung für die Neurodegeneration anbieten (12,13). Es bleibt zu untersuchen, ob ähnliche Zusammenhänge auch für andere Neurodegenerative Erkrankungen bestehen, wie sich die pathologischen Veränderungen im Körper ausbreiten und warum ein Teil der Nervenzellen bevorzugt betroffen ist. Zukünftig könnte die Detektion von Proteinen, die an neurodegenerativen Prozessen beteiligt sind, diagnostischen Wert bekommen (14).

Forschungskooperationen:


  • PD Dr. M. Beekes, Ropert-Koch-Institut Berlin (Hamster-TSE-Modell, Nachweissysteme)
  • Dr. E. Holznagel/Prof. Dr. J. Löwer, PEI, Langen (TSE-Primatenmodelle)
  • Dr. D. Motzkus/Dr. C. Stahl-Hennig/Prof. Dr. G. Hunsmann, DPZ, Göttingen (TSE-Primatenmodelle)
  • Dr. E. Comoy/Prof. Dr. J-P. Deslys, CEA Paris, Frankreich (TSE-Primatenmodelle)
  • P. Parchi, Universität Bologna, Italien (Biochemische PrP-Scrapie-Typisierung
  • Dr. S. Czub, National BSE Reference Laboratory/CFIA, Lethbridge, Canada
  • Dr. S. Benestad, National Veterinary Institute, Oslo, Norway
  • Prof. Dr. B. Brenig/Prof. Dr. H.-P. Czerny/Dr. W. Wemheuer, Institut für Tiermedizin, Agrarwissenschaftliche Fakultät, Göttingen
  • PD Dr. B. Mollenhauer/Prof. Dr. C. Trenkwalder, Elena-Klinik Kassel
  • Prof. Dr. I. Zerr, Nationales CJD-Referenzzentrum, Universität Göttingen
  • Prof. Dr. M. Schlossmacher, Neurologie, Universität Ottawa, Canada
  • Prof. Dr. M. Zweckstetter/Prof. Dr. C. Griesinger, NMR-based Structural Biology, MPI f. biophys. Chemie, Göttingen
  • Dr. N. Margraf/Prof. Dr. G. Deuschl, Neurologie, Universität Kiel


Drittmittel:

- MWK/VW-Stiftung: Förderung einer Nachwuchsgruppe
- Albert Prion Research, Kanada: CWD risk assessment


Weitere ProjektmitarbeiterInnen:

Dr. Wiebeke Wemheuer, Dr. Uwe Hahmann, Dr. Arne Wrede, Dr. Christina Behrens, Johanna Breyer, Tatjana Pfander, Manuela Becker, Rita Spohr-Müller, Kerstin Brekerbohm



Ausgewählte Publikationen


  1. Schulz-Schaeffer WJ, Tschoke S, Kranefuss N, Drose W, Hause-Reitner D, Giese A, Groschup MH, Kretzschmar HA. The paraffin-embedded tissue blot detects PrP(Sc) early in the incubation time in prion diseases. Am J Pathol. 2000; 156:51-56
  2. Schulz-Schaeffer WJ, Fatzer R, Vandevelde M, Kretzschmar HA. Detection of PrP(Sc) in subclinical BSE with the paraffin-embedded tissue (PET) blot. Arch Virol Suppl. 2000;173-180
  3. Wemheuer WM, Benestad SL, Wrede A, Wemheuer WE, Brenig B, Bratberg B, Schulz-Schaeffer WJ. Detection of classical and atypical/Nor98 scrapie by the paraffin-embedded tissue blot method. Vet Rec. 2009; 164:677-681
  4. McBride PA, Schulz-Schaeffer WJ, Donaldson M, Bruce M, Diringer H, Kretzschmar HA, Beekes M. Early spread of scrapie from the gastrointestinal tract to the central nervous system involves autonomic fibers of the splanchnic and vagus nerves. J Virol. 2001; 75:9320-9327
  5. Thomzig A, Schulz-Schaeffer W, Kratzel C, Mai J, Beekes M. Preclinical deposition of pathological prion protein PrPSc in muscles of hamsters orally exposed to scrapie. J Clin Invest. 2004; 113:1465-1472
  6. Thomzig A, Schulz-Schaeffer W, Wrede A, Wemheuer W, Brenig B, Kratzel C, Lemmer K, Beekes M. Accumulation of pathological prion protein PrPSc in the skin of animals with experimental and natural scrapie. PLoS Pathog. 2007; 3:e66
  7. Parchi P, Giese A, Capellari S, Brown P, Schulz-Schaeffer W, Windl O, Zerr I, Budka H, Kopp N, Piccardo P, Poser S, Rojiani A, Streichemberger N, Julien J, Vital C, Ghetti B, Gambetti P, Kretzschmar H. Classification of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease based on molecular and phenotypic analysis of 300 subjects. Ann Neurol. 1999; 46:224-233
  8. Wemheuer WM, Benestad SL, Wrede A, Schulze-Sturm U, Wemheuer WE, Hahmann U, Gawinecka J, Schutz E, Zerr I, Brenig B, Bratberg B, Andreoletti O, Schulz-Schaeffer WJ. Similarities between forms of sheep scrapie and Creutzfeldt-Jakob disease are encoded by distinct prion types. Am J Pathol. 2009; 175:2566-2573
  9. Wemheuer WM, Benestad SL, Wrede A, Wemheuer WE, Brenig B, Bratberg B, Schulz-Schaeffer WJ. PrPSc spreading patterns in the brain of sheep linked to different prion types. Vet Res. 2011; 42:32
  10. Watzlawik J, Skora L, Frense D, Griesinger C, Zweckstetter M, Schulz-Schaeffer WJ, Kramer ML. Prion protein helix1 promotes aggregation but is not converted into beta-sheet. J Biol Chem. 2006; 281:30242-30250
  11. Kramer ML, Behrens C, Schulz-Schaeffer WJ. Selective detection, quantification, and subcellular location of alpha-synuclein aggregates with a protein aggregate filtration assay. Biotechniques. 2008; 44:403-411
  12. Kramer ML, Schulz-Schaeffer WJ. Presynaptic alpha-synuclein aggregates, not Lewy bodies, cause neurodegeneration in dementia with Lewy bodies. J Neurosci. 2007; 27:1405-1410
  13. Schulz-Schaeffer WJ. The synaptic pathology of alpha-synuclein aggregation in dementia with Lewy bodies, Parkinson's disease and Parkinson's disease dementia. Acta Neuropathol. 2010; 120:131-143
  14. Mollenhauer B, Locascio JJ, Schulz-Schaeffer W, Sixel-Doring F, Trenkwalder C, Schlossmacher MG. alpha-Synuclein and tau concentrations in cerebrospinal fluid of patients presenting with parkinsonism: a cohort study. Lancet Neurol. 2011; 10:230-240